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NK细胞激活型受体分子DNAM-1及其与配体的互作机制

发表时间: 2019-01-17

人体内环境的稳态是机体进行畸形生运气动的必要条件,而机体的免疫系统则是坚持机体稳态的重要调节机制。在免疫体系中,自然杀伤(Natural killer, NK)细胞是一类由造血干细胞发育分化而来的淋巴细胞亚群,是天然免疫跟细胞免疫的生力军。它能够开释穿孔素和颗粒酶直接介导靶细胞的坏逝世和凋亡,同时也通过释放多种细胞因子调节T、B淋巴细胞等多种免疫细胞功效,最终达到免疫监视和免疫稳态的目的。

近年来,一类新发明的配对的NK细胞受体家族逐渐走入人们的视线,这就是由抑制型受体TIGIT、CD96和激活型受体DNAM-1(CD226)组成的TIGIT-CD226-CD96受体家族。该受体家族分子通过特异性地辨认雷同配体——nectin/Necl家族分子CD155(Necl-5),调控NK细胞功能。TIGIT更是作为一种抑制型免疫检查点分子,被广泛应用于各种靶点细胞治疗的研究和临床应用当中。DNAM-1是该家族中唯一的激活型受体分子。因此,对DNAM-1与其配体的作用机制的研究,不仅可能阐明其激活NK细胞的作用机制,而且对以DNAM-1为靶点的免疫医治性药物的开发领有主要价值。

最近,《美国国家科学院院刊》(PNAS)报道了中国科学院微生物研讨所和中国科学院北京生命迷信研究院高福团队对DNAM-1与配体CD155互作机制的研究成果。

NK细胞的功能受细胞名义“阴”、“阳”两类受体分子的协调操纵。配对的抑制型受体跟激活型受体可能识别相同的MHC-I类分子。由于抑制型受体与配体的亲和力较高,NK细胞通常处于克制状态。病毒感染等刺激信号会导致激活型受体过表白,竞争性结合配体,激活NK细胞,使其“杀去世”进入体内的病原微生物或清除体内始终浮现的自身病变细胞。

高福团队解析了人DNAM-1和小鼠DNAM-1分子的胞外段高分辨率三维结构。通常而言,具备多个Ig样结构域的蛋白,其Ig样结构域间通常形成一种“头尾相接”的串联方法(见CD155分子)。这种“念珠”样的排列导致相邻两个Ig结构域之间存在一定的柔性,便于其通过构象调解而联合受体/配体分子。研究人员发现,由两个V型免疫球蛋白(IgV)结构域构成的DNAM-1分子,其两个IgV结构域显现独特的“肩并肩”的并排排列模式。这种特殊的串联方式使得两个构造域的β片层(β-sheet)通过氢键网络连接成一个“刚性”的整体,从而产生了一种“超级免疫球蛋白 (super-Ig)”结构域。类似的排列模式仅见于文昌鱼的免疫相似分子VCBP3(variable-region containing chitin-binding protein 3)的结构中。研究职员揣摩,这种Ig结构域之间“肩并肩”的刚性排列可能会对其功能发生必定影响,而这种特别的排列模式对理解免疫球蛋白这类古老的免疫分子的进化法令供应了新的线索。